Zalfermin combinado com semaglutida em fibrose e cirrose por esteato-hepatite associada a disfunção metabólica: ensaio de fase 2
Efficacy and safety of zalfermin co-administered with semaglutide in participants with fibrosis and cirrhosis due to metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a phase 2, dose-ranging, double-blind, randomised controlled trial.
Publicado em
Grau de evidência · Padrão GRADE
Evidência moderada, boa, com ressalvas
Confiança moderada no resultado. Mesmo padrão de avaliação usado por Cochrane e OMS.
- Tipo de estudo
- Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de fase 2, dose-ranging, prova de conceito, multicêntrico (187 centros em diversos países).
- Amostra
- 698 participantes randomizados de 2420 triados; 441 (63%) mulheres e 257 (37%) homens; 484 (69%) brancos e 172 (25%) asiáticos.
- Certeza do resultado
- Moderadaprovável, mas pode mudar
- Aplicável na prática?
- Vale, com critério
- Risco de superinterpretação
- Moderado · 3 de 5
Bottom line
A combinação de zalfermin 30 mg com semaglutida 2,4 mg não aumentou de forma significativa a melhora de fibrose sem piora da MASH em comparação ao placebo em 52 semanas. Um efeito nominalmente significativo foi observado para semaglutida 2,4 mg isolada, sugerindo que a semaglutida pode merecer avaliação clínica adicional como potencial terapia modificadora de doença na população F4c.
O que o estudo mostrou
Na semana 52, zalfermin 30 mg + semaglutida 2,4 mg não foi superior ao placebo no desfecho primário (24% [24/99] vs 16% [16/100]; diferença estimada de respondedores [EDP] 7,98; IC 95% -3,82 a 19,79; p=0,19). Semaglutida 2,4 mg isolada alcançou diferença nominalmente significativa vs placebo (30% [30/100]; EDP 14,05; IC 95% 1,88 a 26,23; p=0,024), mas zalfermin 30 mg isolado não (22% [22/101]; EDP 4,99; IC 95% -6,51 a 16,49; p=0,39). Doses menores de zalfermin combinadas e o grupo exploratório cagrilintida + semaglutida não diferiram substancialmente do placebo. Eventos adversos foram em sua maioria não graves e de intensidade leve a moderada, predominantemente gastrointestinais (80% no grupo zalfermin 30 mg + semaglutida; 60% no zalfermin 30 mg; 73% na semaglutida; 51% no placebo). Eventos adversos graves: 7%, 13%, 10% e 5%, respectivamente. Cinco mortes no estudo, uma possivelmente relacionada ao fármaco (insuficiência cardíaca, grupo zalfermin 30 mg).
Método
Participantes randomizados para receber, por via subcutânea uma vez por semana durante 52 semanas: zalfermin 7,5 mg + semaglutida 2,4 mg (n=99), zalfermin 15 mg + semaglutida 2,4 mg (n=100), zalfermin 30 mg + semaglutida 2,4 mg (n=99), zalfermin 30 mg (n=101), semaglutida 2,4 mg (n=100), cagrilintida 2,4 mg + semaglutida 2,4 mg (n=99) ou placebo (n=100). Desfecho primário: melhora de ao menos um estágio de fibrose na escala NASH CRN sem piora da MASH na semana 52. Eficácia avaliada no full analysis set e segurança em todos que receberam ao menos uma dose.
Aplicação clínica
Os achados não sustentam o uso da combinação zalfermin mais semaglutida na prática atual para MASH com fibrose significativa. O sinal favorável à semaglutida 2,4 mg isolada, incluindo em cirrose compensada (F4c), reforça a relevância de estudos confirmatórios em andamento, mas ainda não define conduta clínica definitiva para esse cenário.
Limitações
Estudo de fase 2, prova de conceito, sem poder confirmatório; achado da semaglutida descrito como nominalmente significativo, sem ajuste hierárquico formal para múltiplas comparações. Duração de 52 semanas, sem desfechos clínicos de longo prazo (descompensação, mortalidade). Financiamento pelo fabricante (Novo Nordisk). Predomínio de participantes brancos e mulheres pode limitar a generalização.
O que não afirmar
Não afirmar que zalfermin combinado com semaglutida melhora a fibrose na MASH, pois o desfecho primário não foi atingido. Não afirmar que a semaglutida está comprovada como terapia modificadora de doença na cirrose F4c; o efeito foi apenas nominalmente significativo e requer confirmação em fase 3. Não extrapolar os resultados para pacientes com cirrose descompensada, que foram excluídos. Não inferir benefício sobre desfechos clínicos duros, que não foram avaliados.
Fonte
The lancet. Gastroenterology & hepatology · 01 de set. de 2026
DOI: 10.1016/s2468-1253(26)00123-8Publicado no periódico: 01 de set. de 2026 · Publicado na Science Play: 07 de ago. de 2026
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