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A era do triplo agonista chegou

A Retatrutida, também chamada de triplo agonista, é um medicamento desenvolvido pela farmacêutica Eli Lilly que combina agonismo em relação a três hormônios-chave que influenciam a alimentação e o metabolismo. Essa molécula pertence à classe de análogos que visam promover a perda de peso através de múltiplos mecanismos.

O desenvolvimento de novas moléculas inovadoras têm revolucionado a abordagem ao combate ao excesso de peso e à obesidade. Dessa forma, se estabelece padrões cada vez mais altos para a quantidade de peso que pessoas com sobrepeso ou obesidade podem perder. 



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Resultados promissores do triplo agonista

Um exemplo notável desse avanço são a Semaglutida, a Tirzepatida e agora a mais recente Retatrutida, uma promissora substância em desenvolvimento. A peculiaridade deste último medicamento reside na sua capacidade de atuar como um triplo agonista. Isto é, ele direciona a ação de três hormônios-chave que desempenham um papel crucial no controle da alimentação e do metabolismo. 

Estudos de fase 2 que incluíram mais de 600 participantes com sobrepeso ou obesidade, com ou sem diabetes tipo 2 tiveram resultados impressionantes. Em um grupo de indivíduos sem diabetes, a administração resultou em uma notável redução média de 24% no peso corporal em 48 semanas de tratamento. 

Enquanto isso, em pacientes com diabetes tipo 2, a mesma dose da Retatrutida promoveu uma redução de quase 17% no peso corporal após 36 semanas de tratamento. Essas descobertas oferecem uma nova perspectiva na busca por soluções para o desafio global da obesidade e excesso de peso.

Evolução dos medicamentos

Desde 2005, a disponibilidade clínica dos agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) causou uma transformação significativa nos cuidados com a diabetes. Isto pois, eles impactaram tanto o controle de peso quanto o controle glicêmico. 

A introdução dos inibidores do cotransportador de sódio e glicose tipo 2 (SGLT-2) em 2013 resultou em reduções substanciais nos níveis de HbA1c. Estudos subsequentes revelaram que ambas as classes de medicamentos têm efeitos benéficos nas doenças cardiovasculares e renais. Esses medicamentos demonstraram reduzir a mortalidade global, bem como a mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, internações por insuficiência cardíaca e doença renal em estágio terminal. 

Adicionalmente, os agonistas do receptor GLP-1 mostraram-se eficazes na redução de acidentes vasculares cerebrais não fatais, enquanto os inibidores do SGLT-2 se destacaram na prevenção da doença renal em estágio terminal. Como resultado, tanto os agonistas do receptor GLP-1 quanto os inibidores do SGLT-2 têm o potencial de melhorar a qualidade de vida dos pacientes.

Tirzepatida

O próximo avanço significativo nos cuidados com a diabetes ocorreu em 2018, com o início do primeiro ensaio clínico randomizado de Tirzepatida. Ela é um agonista dual de GIP e GLP-1 recentemente aprovado no Brasil. Este agente demonstrou ser significativamente superior à Semaglutida, apresentando maiores reduções nos níveis de HbA1c e uma perda de peso substancial na dose mais elevada. 

Entre as doses menores, também observou diferenças notáveis. Meta-análises subsequentes dos estudos de Tirzepatida confirmaram benefícios semelhantes. Em um estudo que analisou oito ensaios, a Tirzepatida exibiu uma redução significativa no risco de eventos cardiovasculares adversos em comparação com o grupo controle. Além disso, ela demonstrou uma redução significativa no risco de morte cardiovascular e de morte por todas as causas. Essas descobertas representam um marco importante na evolução dos tratamentos da diabetes.

Seguidamente, a Tirzepatida, em um estudo de fase 3, demonstrou uma redução significativa no peso corporal em adultos com obesidade e diabetes tipo 2. Neste estudo, 938 adultos com índice de massa corporal igual ou superior a 27 kg/m² e níveis de HbA1c entre 7% e 10% foram aleatoriamente designados para receber doses subcutâneas semanais de 10 ou 15 mg, ou um placebo, ao longo de 72 semanas. 

Triplo agonista na Literatura

A mudança média no peso corporal foi de-12,8% com 10 mg de Tirzepatida e -14,7% com 15 mg, em comparação com -3,2% no grupo placebo. Um percentual maior de participantes tratados com o medicamento alcançou uma redução de peso corporal de >5% em comparação com os que receberam placebo. Embora tenha sido observada uma frequência maior de efeitos adversos relacionados ao sistema gastrointestinal, menos de 5% desses eventos levaram à interrupção do tratamento. Além disso, esse duplo análogo também se mostrou capaz de melhorar a qualidade de vida dos pacientes.

Este ano, houve um avanço significativo no conhecimento sobre os medicamentos anti obesidade com a novidade da Retatrutida, um agonista de receptores GIP/GLP1 e glucagon. Os resultados da fase II do estudo foram apresentados durante a 83ª Sessão Científica Anual da Associação Americana de Diabetes (ADA) e publicados no NEJM e na revista The Lancet no artigo chamado Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA, no dia 12 de Agosto de 2023.

Mais resultados do estudo

Além disso, os resultados da fase I também foram altamente promissores. No estudo sobre diabetes, os participantes foram distribuídos para receber doses de Retatrutida, 1,5 mg de Dulaglutida, Trulicity, ou placebo. Durante 36 semanas, a Retatrutida, demonstrou resultados impressionantes. Nos estudos de diabetes, doses de 4 a 12 mg do medicamento reduziram os níveis de HbA1c significativamente em comparação com o grupo placebo. Já o grupo que recebeu Dulaglutida, apresentou apenas uma redução de 1,4%. 

Além disso, os participantes que receberam o medicamento principal também experimentaram uma perda de peso notável em comparação com o grupo placebo. O grupo da dose de 12 mg teve uma redução média de peso de 16,9%, em contraste com o grupo placebo, que reduziu apenas 3%. A segurança e a tolerabilidade da Retatrutida se mostraram comparáveis às terapias baseadas em incretinas, como a Dulaglutida. 

Em um estudo envolvendo a obesidade, 388 participantes que não tinham diabetes receberam doses de 1 a 12 mg de Retatrutida. Os participantes que receberam as duas doses mais altas do medicamento perderam mais de 24% do peso corporal, enquanto todos os participantes tiveram uma redução de pelo menos 5% no peso corporal.

Além disso, um resultado importante apresentado na mesma ocasião foi um ensaio clínico envolvendo o Semaglutida oral de 50 mg, um agonista do receptor GLP-1 comercializado como Rybelsus (já disponível para diabetes tipo 2 nas doses de 7 e 14 mg), em participantes com obesidade e sem diabetes. Após 68 semanas de tratamento, foi observada uma média de 15% de perda de peso, com 34% dos participantes alcançando uma redução de 20% no peso. Estes resultados representam avanços significativos no tratamento da obesidade e diabetes.

Futuro promissor do triplo agonista

A Lilly está atualmente conduzindo ensaios clínicos com novos agentes promissores. Um deles é o orforglipron (LY3502970), um agonista oral de GLP-1 não proteico, que está sendo estudado em um ensaio controlado por placebo chamado Attain 2. Este estudo envolve 1500 adultos obesos ou com sobrepeso que têm diabetes tipo 2. Os resultados deste estudo serão divulgados em junho de 2025. Outro ensaio, chamado Achieve 4, está comparando o orforglipron com a insulina glargina em 2620 adultos obesos ou com sobrepeso que também têm diabetes tipo 2 e apresentam um risco cardiovascular aumentado. Os resultados deste estudo serão divulgados em agosto de 2025.

O LY3502970 passou por um estudo de prova de conceito de 12 semanas em pacientes com diabetes tipo 2, no qual apresentou uma redução média de 1,8% nos níveis de HbA1c em relação ao início do estudo e uma perda de peso de 4,7 kg. Além disso, em um ensaio de fase 1 com 24 voluntários, a administração de um análogo peptídico acilado de oxyntomodulina-a, um agonista de receptores GLP-1 e glucagon (Mazdutide, LY3505677), resultou em uma perda de peso de 11,2 kg com doses crescentes de até 10 mg/dia ao longo de 16 semanas, em comparação com uma perda de peso de 2 kg no grupo que recebeu placebo. Também foi observada uma redução de 1% nos níveis de HbA1c em comparação com o grupo placebo. Esses resultados promissores sugerem avanços significativos na pesquisa e desenvolvimento de novos tratamentos.

Take home message

Por fim, fica evidente que a era dos triplos agonistas, como o Retatrutida, está se consolidando como um marco no tratamento de condições como obesidade e diabetes tipo 2. Os resultados promissores desses medicamentos, que atuam em múltiplos sistemas hormonais, oferecem novas perspectivas de controle do peso e melhoria dos níveis de glicose no sangue. A pesquisa e desenvolvimento contínuos nessa área prometem revolucionar a forma como lidamos com essas condições de saúde, proporcionando alternativas eficazes e seguras para pacientes em todo o mundo.

Referências

CLIFTON, Peter M.. Cutting Edge Developments in Diabetes. Diabetology, [S.L.], v. 4, n. 3, p. 278-281, 13 jul. 2023. MDPI AG.

ROSENSTOCK, Julio; FRIAS, Juan; JASTREBOFF, Ania M; DU, Yu; LOU, Jitong; GURBUZ, Sirel; THOMAS, Melissa K; HARTMAN, Mark L; HAUPT, Axel; MILICEVIC, Zvonko. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the usa. The Lancet, [S.L.], v. 402, n. 10401, p. 529-544, ago. 2023. Elsevier BV. 

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