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Flavonóides e Carotenóides no Diabetes Mellitus

Diabetes mellitus é uma doença endócrina crônica que caracteriza-se por níveis elevados prolongados de glicose no sangue (hiperglicemia), que, se não forem controlados, podem resultar em sérios danos a diferentes tecidos e órgãos, por exemplo, olhos, rins e coração. O diabetes é classificado em dois tipos, ou seja, diabetes tipo I – insulino dependente; e diabetes tipo II – não dependente de insulina. Globalmente a prevalência de diabetes é estimada em 9,3%, e prevê-se que esta aumente 25% em 2030 e 51% em 2045. Com isso, evidências pré-clínicas e clínicas emergentes demonstraram benefícios notáveis do potencial terapêutico dos flavonóides e carotenóides dietéticos na prevenção/tratamento de complicações diabéticas.

A patogênese do diabetes está relacionada a uma capacidade diminuída dos receptores de insulina nas células do fígado, músculos esqueléticos e tecidos adiposos, ou seja, resistência à insulina, resultando em redução da captação de glicose para os tecidos receptores. No geral, consequência desse perfil é um aumento inicial da secreção de de insulina (hiperinsulinemia) das células beta no pâncreas, que, leva à disfunção das células beta em estágios avançados – com secreção reduzida de insulina, resultando em níveis elevados de açúcar no sangue (hiperglicemia).

Melhor explicando, nos estágios iniciais da resistência à insulina, a interleucina (IL)-1β derivada de macrófagos pode estimular a secreção de insulina por meios da proliferação de células β-pancreáticas. No entanto, como a resistência à insulina persiste, a ação prolongada da IL-1β estimula a geração de uma ampla gama de citocinas e quimiocinas, como IL-6, IL-8 e IL-33. Estes compostos atraem macrófagos e células imunes para a ilhota pancreática, local em que as células β estão localizadas, desencadeando ainda mais o ciclo de auto estimulação de IL-1β. A consequência da produção excessiva de fatores citotóxicos de macrófagos e IL-1β é a redução em massa de células β e sua função prejudicada. 

Ademais, a hiperglicemia ainda é responsável por uma carga inflamatória adicional para a ilhota pancreática, assim,  estimula a produção de citocinas pró-inflamatórias que são reguladas pelo fator de transcrição, fator nuclear kappa-B (NF-κB), o regulador central da inflamação. Diante disso, o manejo ineficaz do diabetes relaciona-se a várias complicações, geralmente relacionadas à doenças cardiovasculares, doenças renais, danos nos nervos e olhos, problemas de pele, aumento da suscetibilidade a infecções e problemas dentários. 



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Complicações do Diabetes Mellitus 

Em geral, as complicações diabéticas são classificadas em complicações macrovasculares e microvasculares. Destaca-se que as complicações microvasculares clinicamente diversas do diabetes compartilham uma raiz semelhante à de sua patogênese.

  1. Complicações cardiovasculares 

O diabetes é um fator de risco independente para doenças cardiovasculares (DCV), o qual inclui a doença cardíaca coronária aterosclerótica, doença cardíaca isquêmica, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. A patogênese da DCV envolve o desenvolvimento de disfunção endotelial vascular, aterosclerose, hipertensão, aumento do estresse oxidativo e inflamação crônica de baixo grau. 

A inflamação crônica e o aumento do estresse oxidativo resultantes da resistência à insulina e da hiperglicemia no diabetes criam um ambiente aterotrombótico que promove o desenvolvimento de disfunção endotelial e aterosclerose, eventualmente levando a complicações cardiovasculares diabéticas. Ainda, outros fatores relacionados à resistência à insulina, como dislipidemia e hipertensão, elevam ainda mais o risco de DCV no diabetes.

  1. Nefropatia diabética

Além de ser considerada uma das complicações microvasculares diabéticas mais comuns, a nefropatia diabética (ND) também é responsável pela insuficiência renal terminal nesses pacientes. A patogênese da nefropatia diabética envolve a espessura elevada da membrana basal glomerular, formação de microaneurismas, formação de nódulos mesangiais, por exemplo. Sendo que a inflamação crônica é identificada como o principal fator causador da ND e o avanço da condição está intimamente relacionado a um feixe de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1, IL-6 e TNF-α.

  1. Retinopatia diabética

A retinopatia diabética (RD) é a principal causa de cegueira em pacientes com diabetes. A literatura mostra que em pacientes com duração prolongada de diabetes e mau controle da hiperglicemia e hipertensão são mais propensos a desenvolver RD. As respostas inflamatórias desencadeadas pelo diabetes e mediadas por moduladores pró-inflamatórios (IL-1β, TNF-α) contribuem principalmente para o desenvolvimento de RD, alterando consequentemente a estrutura da retina e prejudicando sua função.

  1. Neuropatía periférica diabética

Os sintomas da neuropatía periférica diabética (NPD) geralmente se manifestam como dor e sensibilidade anormal ao calor/frio, tornando os pacientes suscetíveis a um risco aumentado de queimaduras, lesões, ulceração do pé e necessidade de amputações. A patogênese envolve principalmente atrofia axonal, desmielinização, regeneração embotada e perda de fibras neuronais. Diante disso, a hiperglicemia e dislipidemia na presença de resistência à insulina são os principais contribuintes para a progressão da NPD. A lesão dos nervos periféricos desencadeia respostas inflamatórias aumentadas através da a ação de citocinas inflamatórias como o TNF-α.

Quercetina no Diabetes Mellitus

Em um estudo com ratos diabéticos, a administração diária de quercetina na dose de 50 mg/kg de peso corporal por 6 semanas foi capaz de melhorar a vasoconstrição induzida pelo diabetes e reduzir a pressão arterial elevada. 

Os efeitos cardioprotetores da quercetina podem ser explicados pelos seus efeitos anti-inflamatórios, evidenciados pela sua capacidade de inibir o NF-κB aórtico e reduzir os níveis séricos de TNF-α e proteína C-reativa (PCR). Diante disso, quercetina demonstrou um potencial de prevenir o surgimento da doença cardiovascular coronariana (DCC) por meio da sua capacidade de interferir nas vias inflamatórias, especialmente na sinalização do NF-κB.

Kaempferol no Diabetes Mellitus

O flavonol kaempferol demonstrou um efeito dose-resposta na redução da hiperglicemia e hiperinsulinemia em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina (STZ) após uma ingestão de 50 ou 150 mg/kg/dia por 10 semanas. Além disso, apresentou potentes efeitos anti-inflamatórios, diminuindo os níveis de NF-κB, TNF-α e IL-6 nucleares e citosólicos. Também inibiu a fosforilação do substrato-1 do receptor de insulina (IRS-1), IκB quinase α (IKKα) e IκB quinase β (IKKβ), alterando o defeito de sinalização da insulina.

Epigalocatequina-3-galato no Diabetes Mellitus

Em ratos diabéticos induzidos por STZ, o tratamento com epigalocatequina-3-galato (ECGC) resultou na redução do dano do DNA no miocárdio e na prevenção de danos induzidos pelo diabetes. Além disso, o ECGC apresentou efeitos positivos na hiperglicemia, dislipidemia e estresse oxidativo, por meio de suas propriedades anti-hiperglicêmicas, anti-dislipidemias e antioxidantes.

Por outro lado, em um estudo em seres humanos, a suplementação com 300 mg/dia de ECGC por 8 semanas resultou em uma notável diminuição nos níveis de glicemia de jejum, proteína C reativa de alta sensibilidade e índice de massa corporal em comparação com os valores iniciais em 50 pacientes com DM2. O efeito antiinflamatório do ECGC foi atribuído à inibição da via NF-κB e à supressão da produção de quimiocinas e adipocinas inflamatórias. Esses resultados sugerem que o ECGC pode ter um potencial papel na melhora do controle glicêmico e do estado inflamatório no DM2.

Luteína no Diabetes Mellitus

Em uma pesquisa mostrou que a luteína, por si só, teve um efeito auxiliar no tratamento do estresse oxidativo causado pelo diabetes, tanto na retina quanto no hipocampo. O hipocampo, que faz parte do sistema nervoso central, é particularmente vulnerável a alterações prolongadas causadas pela hiperglicemia. Esse tipo de mudança pode levar a uma perda neuronal causada pela apoptose, que resulta em prejuízo cognitivo em modelos de ratos diabéticos após 8 meses de exposição à doença.

Ademais, a administração intragástrica de luteína na dose de 0,2mg/kg/dia por 14 dias foi capaz de reverter as mudanças negativas observadas tanto na retina quanto no hipocampo de ratos diabéticos. Os efeitos protetores foram atribuídos às propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias da luteína, que preveniram o aumento do estresse oxidativo e a atividade do fator de transcrição NF-κB tanto na retina quanto no hipocampo de ratos diabéticos. 

Em um estudo de caso-controle que envolveu 30 pacientes com retinopatia diabética não proliferativa (NDR), foi observado que uma dose de suplemento misto de luteína (6 mg/d) e zeaxantina (0,5 mg/d) por um período de três meses resultou em melhorias na acuidade visual, sensibilidade ao contraste (CS) e edema macular desses pacientes. Além disso, os níveis séricos de luteína e zeaxantina aumentaram significativamente após a suplementação, sugerindo que as xantofilas mistas possuem potencial terapêutico no tratamento da NDR.

Licopeno no Diabetes Mellitus

Diversos estudos com modelos de ratos diabéticos demonstraram o potencial do licopeno na prevenção da neuropatia diabética, utilizando doses diárias entre 5 e 20mg/kg. Exemplificando, após administração oral ou intragástrica por um período de 8 a 10 semanas em ratos diabéticos, o licopeno mostrou ser capaz de prevenir lesões renais induzidas pelo diabetes e melhorar a função renal, graças à sua capacidade de atenuar o estresse oxidativo e aumentar as atividades de antioxidantes endógenos.

Além disso, o licopeno também apresentou propriedades anti-hiperglicêmicas e anti-dislipidêmicas, reduzindo os níveis de glicemia e modulando os níveis plasmáticos de colesterol total, LDL-C, HDL-C e triglicerídeos. Esses resultados sugerem que o licopeno pode desempenhar um papel protetor contra a progressão diabética e outras complicações, agindo através de diversos mecanismos.

Prática Clínica

Na prática clínica esses compostos naturais têm um potencial significativo para serem desenvolvidos em novos medicamentos e terapias para tratar o diabetes e suas complicações. No entanto, são necessários mais estudos que investiguem a biodisponibilidade, a dosagem e a duração eficazes, bem como a segurança e tolerabilidade em várias doses desses compostos.

Referências Bibliográficas

Assista o vídeo na Science Play: Compostos Bioativos

Artigo flavonóides e carotenóides: Jin Y, Arroo R. The protective effects of flavonoids and carotenoids against diabetic complications—A review of in vivo evidence. Frontiers in Nutrition. 2023;10. doi:https://doi.org/10.3389/fnut.2023.1020950

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