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Impacto da Microbiota Intestinal nas Doenças Neurológicas

Você sabia que apenas um terço da nossa microbiota intestinal é comum à maioria das pessoas, enquanto os outros dois terços são específicos de cada individuo? Em outras palavras, podemos compreender a microbiota como um cartão de identificação pessoal que é único para cada ser e tão complexo que, mostra-se dependente de múltiplas variáveis que devem ser compreendidas desde o momento em que nascemos.

 

Paralelo a isso, lidamos com o aumento considerável dos distúrbios neuropsiquiátricos e com estudos que demonstram alterações microbianas como fatores contribuintes para doenças inflamatórias crônicas, incluindo a depressão. Dessa forma, os probióticos, probióticos e, até mesmo, transplantes fecais passam a ganhar papel significativo como terapias alternativas para os tratamentos destes distúrbios.


Terapias para Modulação da Microbiota Intestinal


Os probióticos são organismos vivos com funções benéficas no nosso corpo. Eles ajudam a manter a integridade do revestimento intestinal, equilibram o pH do corpo, regulam a imunidade e controlam a inflamação ao diminuir os níveis de lipopolissacarídeos (LPS) e aumentar o Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF).


Além disso, as bactérias probióticas bloqueiam a propagação e invasão de bactérias patogênicas por meio da produção de substâncias antimicrobianas chamadas bacteriocinas. Elas também facilitam a absorção dos alimentos e melhoram a biodisponibilidade de alguns nutrientes, como as vitaminas A, C e K, e as do complexo B.


Os prebióticos, por outro lado, são ingredientes não digeríveis que beneficiam nosso organismo estimulando o desenvolvimento e a atividade de bactérias benéficas. Geralmente, são carboidratos de diferentes tamanhos, incluindo oligossacarídeos ou polissacarídeos não digeríveis (como a inulina), frutooligossacarídeos (FOS), galactofrutose, galactooligossacarídeos (GOS) e xiloligossacarídeos. Entre os benefícios demonstrados na literatura, destacam-se a diminuição da inflamação em distúrbios inflamatórios intestinais, evitando a presença de compostos inflamatórios no cérebro, a melhoria do ecossistema intestinal e a modulação da função cerebral, melhorando a composição da microbiota intestinal, em particular a taxa de Firmicutes/Bacteroidetes, e influenciando a produção de neuroquímicos.


Por fim, o transplante fecal consiste na introdução de bactérias intestinais de um doador saudável para um paciente, por meio da transferência de uma infusão de uma amostra fecal através de sonda nasogástrica, sonda nasoduodenal ou enema retal.

 

Fisiopatologia do Eixo Intestino-Cérebro


Os mecanismos de transmissão de sinais entre o cérebro e o intestino são complexos e ainda não completamente elucidados. No entanto, eles incluem vias neurais, endócrinas, imunológicas e metabólicas. O sistema nervoso entérico, frequentemente referido como o segundo cérebro, é o maior aglomerado de neurônios e células protetoras de neurônios (glia), além do sistema nervoso central. Notavelmente, a população de bactérias intestinais afeta diretamente a estimulação e a função do nervo vago.


Além disso, as células enteroendócrinas encontradas ao longo do trato intestinal representam os maiores produtores de hormônios e biogenaminas (neurotransmissores derivados de diferentes aminoácidos) no organismo. Dentre estes, destaca-se a função da histamina, serotonina e catecolaminas (dopamina, noradrenalina e adrenalina), substâncias conhecidas como neurotransmissores ou neuromoduladores, que transmitem sinais de um neurônio para o próximo.

 

O cérebro e o intestino também estão conectados pelo sistema imunológico. Assim, a reação inflamatória afeta diretamente o controle neurológico através do eixo intestino-cérebro, modulando a cooperação entre o sistema nervoso central (SNC), o sistema nervoso entérico (SNE) e o tecido linfóide associado ao intestino (GALT).

 

O sistema metabólico é a quarta e última ligação entre o cérebro e a microbiota intestinal. Isso ocorre porque a microbiota degrada as cadeias carbonatadas digeridas no intestino (amido, celulose, hemicelulose, oligossacarídeos, açúcares e álcoois não absorvidos), resultando na síntese de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) e ácidos graxos ramificados (AGG). Sendo os AGCCs mais importantes os ácidos butírico, acético e propiônico (PPA), enquanto entre os AGG destacam-se o isobutirato, o butirato de metila e o isovalerato.

 

Autismo e Microbiota Intestinal


O autismo, ou transtorno do espectro autista (TEA), apresenta três características principais: dificuldade de interação social, problemas de comunicação verbal e não verbal e comportamentos repetitivos. Além dos sintomas mentais, os distúrbios do trato gastrointestinal também são marcantes no TEA, incluindo intolerâncias alimentares, prisão de ventre e/ou diarreia. A relação entre autismo, inflamação intestinal, disfunção mitocondrial e disbiose intestinal tem aumentado o interesse sobre o papel da microbiota nessa doença mental.


Diferentes estudos em humanos sobre disbiose intestinal destacaram um aumento dos filos Bacteroidetes e Proteobacteria e uma diminuição dos filos Firmicutes e Actinobacteria em crianças com TEA, em comparação com crianças não autistas. Esses estudos também observaram a redução dos gêneros Prevotella sp., Coprococcus sp., Enterococcus sp., Lactobacillus sp., Streptococcus sp., Lactococcus sp., Staphylococcus sp. e Bifidobacterium sp., além de um aumento de Rominnococcus sp., Sutterella sp., Desulfovibrio sp., gêneros Pseudomonas sp., Aeromonas sp., Enterobacterias e Clostridium sp. em crianças com TEA. Todos esses estudos concordam que o gênero Clostridium sp. está aumentado em crianças autistas, causando níveis mais elevados de ácido propiônico (PPA) e interações com bactérias benéficas como Bifidobacterium sp. Assim, investigações recentes destacaram a importância de equilibrar o microbioma para aliviar os sintomas do autismo.


Nesse sentido, tratar tais alterações com um antibiótico oral minimamente absorvido, como a vancomicina, poderia aliviar significativamente os sintomas do autismo. Além disso, estudos em humanos apontam que um aumento da permeabilidade intestinal permitiria a passagem de bactérias, toxinas e metabólitos, desencadeando a ativação do sistema imunológico. Isso pode levar à inflamação e ao desenvolvimento de doenças intestinais, sistêmicas e cerebrais, como o TEA. Como suporte para essa evidência, diversos estudos observam níveis aumentados de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1β, IL-6, IL-8 e IL-12 em crianças autistas, associadas ao mau comportamento social e a alterações típicas deste transtorno.


Curiosamente, foi observada a presença de anticorpos cerebrais antifetais específicos em aproximadamente 12% das mães de crianças com TEA, enquanto eles estão ausentes em mães de crianças com desenvolvimento típico. Isso sugere um potencial processo inflamatório que ocorre em mães de crianças com TEA, levando à produção de anticorpos direcionados ao cérebro em desenvolvimento.


Outro estudo mostrou que a administração de 1200 mg/dia de N-acetilcisteína (NAC) durante 8 semanas induziu uma diminuição significativa da irritabilidade nesse grupo. Por outro lado, a administração de GOS aumentou a presença de bactérias benéficas (Bifidobacterium sp. e Lactobacillus sp.), melhorando as características do autismo. Outro estudo também mostrou que o transplante fecal de crianças sem TEA para crianças com TEA, utilizando uma dose inicial elevada seguida de doses diárias e de manutenção mais baixas por 7-8 semanas, causou uma redução de 80% dos sintomas gastrointestinais típicos desse transtorno, juntamente com uma melhora substancial do comportamento autista, ambos persistindo 8 semanas após o tratamento.

 

Ansiedade, Depressão e Microbiota Intestinal

 

A depressão e a ansiedade são dois transtornos mentais intimamente associados. A ansiedade é caracterizada por medo, opressão, pensamentos desconfortáveis e preocupações exageradas, enquanto a depressão está relacionada a sentimentos de desesperança.

 

Os estudos realizados em humanos são escassos e focam em corroborar a utilidade terapêutica dos probióticos e prebióticos para modular o microbioma e, assim, diminuir o estresse, a depressão e os problemas de ansiedade. Em um estudo, os participantes foram divididos em dois grupos: um recebeu FOS ou GOS, e o outro recebeu um placebo (maltodextrina). Após três semanas, apenas o grupo que recebeu FOS/GOS mostrou uma redução na vigilância para informações negativas e nos níveis de cortisol, resultando em menor estresse e ansiedade em comparação ao grupo placebo. Esses achados confirmam o papel da microbiota intestinal no controle do estresse e da ansiedade.


Além disso, outro estudo encontrou aumento nos níveis circulantes de IL-6, antagonista do receptor de TNF-1 e cortisol após a injeção de endotoxina de Salmonella abortus, correlacionando-se significativamente com níveis mais elevados de ansiedade e humor deprimido.


Doença de Alzheimer e Microbiota Intestinal


A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência, consistindo em uma condição clínica patológica, degenerativa, crônica e progressiva, que se caracteriza pela deterioração da memória, orientação, fala e outras funções relacionadas à personalidade e às habilidades visuais e espaciais.


Os principais fatores que contribuem para a patogênese da doença são a presença de depósitos amiloides extracelulares, chamados de placas senis neuríticas, e depósitos de proteínas fibrilares no interior dos neurônios, conhecidos como feixes neurofibrilares, que aparecem principalmente nos lobos frontal e temporal. Além disso, observa-se um déficit de diversos neurotransmissores, destacando-se a perda de marcadores colinérgicos, colina acetiltransferase e acetilcolinesterase, além da deficiência de serotonina, noradrenalina, somatostatina e fatores liberadores de corticotrofina. A presença dos alelos da apolipoproteína E4 também está envolvida na predisposição para o desenvolvimento da doença.


Portanto, pode-se dizer que, embora a etiologia da DA ainda seja um tanto incerta, ela é reconhecida como uma interação entre fatores genéticos e ambientais. Quanto à ligação entre a microbiota intestinal e a DA, vários estudos evidenciaram que o aumento da permeabilidade intestinal e da barreira hematoencefálica (BBB), causado pela disbiose bacteriana, pode afetar a patogênese da DA. Além disso, a microbiota intestinal pode segregar amiloides, lipopolissacarídeos (LPS) e outras pequenas moléculas inflamatórias. Essas substâncias, somadas à permeabilidade intestinal, podem favorecer a ocorrência e evolução desse tipo de demência.


Assim, estudos apontam que os níveis plasmáticos de LPS são maiores em pacientes com DA do que em controles saudáveis. Também foi observado que as concentrações fecais de calprotectina, proteína liberada pelos leucócitos nos tecidos inflamados, são significativamente mais elevadas nesses pacientes. A calprotectina não apenas possui efeitos bacteriostáticos, mas também atua de maneira semelhante às citocinas no ambiente local e pode ser usada como marcador inflamatório.

 

Anorexia Nervosa e Microbiota Intestinal


A anorexia nervosa (AN) é uma das doenças crônicas mais comuns em adolescentes, caracterizada pela ingestão insuficiente de alimentos e por uma dieta pobre, que culmina em um peso corporal significativamente baixo e em um grave risco à saúde do indivíduo. Embora as investigações sobre a correlação entre transtornos alimentares e a influência da microbiota sejam escassas, observa-se que as pessoas com AN apresentam um "intestino permeável". Esse quadro é caracterizado por antígenos atravessando a parede intestinal, sustentando uma inflamação de baixo grau e aumentando o risco de doenças autoimunes associadas à AN. Esse aumento de substâncias inflamatórias no corpo pode afetar o humor, a função cognitiva, a depressão e a ansiedade.


Pacientes com anorexia nervosa (AN) apresentam profundas perturbações microbianas, com menor diversidade microbiana intestinal quando comparado a indivíduos com peso normal. Observou-se uma redução significativa do filo Bacteroidetes e um aumento do filo Firmicutes, além de níveis elevados de microrganismos degradadores de mucina e membros dos clusters I, XI e XVIII de Clostridium sp. Níveis reduzidos de Roseburia spp., produtora de butirato, e concentrações elevadas de ácidos graxos de cadeia curta (SCFA) também foram identificados. Após o ganho de peso, a riqueza microbiana aumentou, mas os perfis de AGCCs e a maioria dos sintomas gastrointestinais não se recuperaram completamente.


Além disso, é possível observar que pacientes com AN e baixo peso apresentavam níveis de cortisol aumentados quando comparados com pacientes com peso restaurado ou saudáveis com peso normal. Além disso, os níveis de BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro) diminuíram em pacientes desnutridos com AN em relação ao grupo controle. Todas essas observações podem levar a novos objetivos terapêuticos centrados na nutrição e na modulação do microbioma para melhorar os sintomas da AN.


Prática Clínica

 

As evidências sugerem que a microbiota intestinal desempenha um papel crucial nas interações bidirecionais entre o intestino e o sistema nervoso, comunicando-se através do nervo vago, sistemas neuroendócrinos, neurotransmissores e fatores inflamatórios. Estudos destacam o potencial de tratamentos que alteram a microbiota intestinal, como probióticos, prebióticos e transplante fecal, para prevenir e tratar distúrbios neurológicos como autismo, depressão, ansiedade, doença de Alzheimer e anorexia nervosa. Futuras pesquisas poderão elucidar a relação entre microbiota e SNC, avançando no tratamento de distúrbios cerebrais e mostrando a dieta como um potencial terapia neuropsiquiátrica.


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Referências Bibliográficas


Larroya-García A, Navas-Carrillo D, Orenes-Piñero E. Impact of gut microbiota on neurological diseases: Diet composition and novel treatments. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59(19):3102-3116. doi: 10.1080/10408398.2018.1484340. Epub 2018 Jul 12. PMID: 29870270.


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