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Senescência e SASP: O que são?

A senescência celular é uma resposta ao estresse que provoca uma parada permanente do ciclo celular e desencadeia mudanças fenotípicas profundas, como a produção de um secretoma bioativo, conhecido como fenótipo secretor associado à senescência (SASP). A indução da senescência aguda protege contra o câncer e limita a fibrose, mas as células senescentes persistentes causam distúrbios relacionados à idade. Assim, o direcionamento de células senescentes para retardar o envelhecimento e limitar a disfunção, conhecido como “senoterapia”, está ganhando força. Embora os medicamentos que matam seletivamente as células senescentes, denominados “senolíticos”, sejam um foco importante, as abordagens centradas no SASP estão surgindo como alternativas para combater doenças associadas à senescência.

O envelhecimento é um processo natural do corpo humano, que afeta todos os tecidos e sistemas do organismo. Com o tempo, as células envelhecem e param de se dividir, o que pode levar a problemas de saúde. A senescência é um processo biológico que ocorre quando as células param de se dividir, mas continuam a funcionar. A SASP, sigla em inglês para Senescence-Associated Secretory Phenotype, é uma resposta inflamatória que ocorre quando as células entram em senescência. 



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O que é senescência?

A senescência é um processo biológico que ocorre quando as células param de se dividir, mas continuam a funcionar. As células podem entrar em senescência devido a uma série de fatores, incluindo danos no DNA, estresse oxidativo, inflamação crônica, e outras condições que afetam a capacidade das células de se dividirem. Quando as células entram em senescência, elas param de se dividir e se tornam maiores e mais planas. As células senescentes ainda funcionam, mas não podem mais se dividir ou se replicar, o que pode levar a problemas de saúde.

Regulação do SASP

Apesar da complexidade do SASP e da sua natureza pleiotrópica, começamos a compreender os mecanismos subjacentes à sua regulação. Embora os eventos que ativam o SASP ainda sejam pouco compreendidos, eles geralmente estão conectados à resposta ao dano do DNA e convergem para induzir um programa de transcrição necessário para a indução do SASP. 

Senolíticos: Uma ampla oportunidade terapêutica

Modelos genéticos que permitem a ablação específica de células senescentes defendem a senescência como alvo para benefício terapêutico. A estratégia mais popular tem sido a identificação de drogas que matam seletivamente as células senescentes, conhecidas como senolíticas. Como muitos gatilhos da senescência também causam apoptose, as células senescentes são preparadas para a morte, mas a evitam induzindo vias pró-sobrevivência. De fato, o aumento da resistência à apoptose é uma característica amplamente reconhecida das células senescentes 

As primeiras drogas senolíticas foram identificadas na hipótese de que as células senescentes são mais sensíveis do que suas contrapartes normais à inibição dessas redes pró-sobrevivência. Isso levou à descoberta do dasatinibe (D), um inibidor da multitirosina quinase, e da quercetina (Q), um flavonol, como senolíticos. Dado em combinação, D + Q reduz a carga de células senescentes em camundongos idosos, expostos à radiação e progeroides, ao mesmo tempo em que melhora os parâmetros de extensão da saúde, incluindo a função cardiovascular e física. 

Abordagens semelhantes levaram à identificação de inibidores da família de proteínas antiapoptóticas do linfoma de células B 2 (BCL-2) e peptídeos que inibem o FOXO4 como senolíticos. D + Q e os inibidores de BCL-2, ABT-263 (Navitoclax) e ABT-737, são os senolíticos mais usados in vivo, mostrando-se promissores na melhora de uma ampla gama de patologias. 

Os medicamentos senolíticos podem não precisar ser administrados continuamente para produzir os benefícios associados à senólise, o que poderia atenuar seus efeitos colaterais. No entanto, muitos laboratórios criaram esforços diferentes para contornar os efeitos prejudiciais dos senolíticos existentes. Por exemplo, DT2216, uma quimera de direcionamento de proteólise (PROTAC) que direciona BCL-XL à ligase Von Hippel-Lindau (VHL) E3 para degradação, reduziu a toxicidade em plaquetas, pois expressam baixos níveis de VHL. Vários grupos estão buscando ativamente a identificação de novos senolíticos. As triagens de drogas fenotípicas identificaram compostos tão variados quanto inibidores de proteínas de choque térmico (Fuhrmann-Stroissnigg et al. 2017), glicosídeos cardíacos (Guerrero et al. 2019; Triana-Martínez et al. 2019) e inibidores da interação p53-MDM2 (Jeon et al. 2017) por abrigar atividade senolítica. Outra estratégia para desenvolver senolíticos é baseada na exploração das peculiaridades das células senescentes, como a atividade da β-galactosidase (SA-β-Gal) associada à senescência. Nanopartículas encapsuladas de galacto-oligossacarídeo (GalNP) contendo drogas citotóxicas ou senolíticas e pró-drogas derivadas de galactose exibem propriedades senolíticas e são dois exemplos desta abordagem. 

Recapitulando o Conteúdo

A senescência e o SASP são processos biológicos naturais que ocorrem à medida que envelhecemos. Embora esses processos possam contribuir para o desenvolvimento de doenças crônicas relacionadas ao envelhecimento, existem várias estratégias que podem ajudar a minimizar os impactos. O exercício físico, uma dieta saudável, o gerenciamento do estresse, o sono adequado, a suplementação nutricional e as terapias anti-SASP são algumas das principais abordagens que podem ajudar a prevenir e melhorar a saúde geral à medida que envelhecemos. É importante lembrar que essas estratégias devem ser utilizadas para maximizar seus benefícios e reduzir o risco de desenvolver doenças crônicas relacionadas ao envelhecimento.

Prática Clínica 

Para profissionais da saúde que trabalham com pacientes idosos, é importante ter em mente a relação entre a senescência, o SASP e o desenvolvimento de doenças crônicas relacionadas ao envelhecimento. É essencial avaliar regularmente o estado de saúde dos pacientes, incluindo a presença de inflamação crônica, e incentivar a adoção de um estilo de vida saudável, que inclua exercícios físicos regulares, uma dieta equilibrada e adequada para a idade, gerenciamento do estresse e sono adequado. Além disso, é importante estar atualizado sobre as últimas terapias anti-envelhecimento disponíveis e considerar a possibilidade de recomendar essas terapias para pacientes que possam se beneficiar delas. Com essas abordagens, os profissionais da saúde podem ajudar a minimizar os impactos da senescência e do SASP, melhorando a qualidade de vida dos pacientes idosos e reduzindo o risco de desenvolvimento de doenças crônicas relacionadas ao envelhecimento.

Referências Bibliográficas 

Assista o vídeo na Science Play com Ramon Nicotari: Bases das estratégias anti-SASP 

Artigo: Senescência e SASP – Birch J, Gil J. Senescence and the SASP: many therapeutic avenues. Genes Dev. 2020;34(23-24):1565-1576. doi:10.1101/gad.343129.120

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