Produção de TMAO e risco cardiovascular

A doença cardiovascular (DCV) é a principal causa de morte em todo o mundo, especialmente em países desenvolvidos, e a aterosclerose (AS) é a base patológica comum de muitas doenças cardiovasculares (DCV’s), como a doença cardíaca coronária (CHD), e o papel da microbiota intestinal na patologia da aterosclerose e outras DCV’s começou a ser avaliado nos últimos anos. Metabólitos bacterianos surgem a partir da fermentação de componentes alimentares, o que, novamente, reforça a importância da alimentação e seus nutrientes. Alguns desses metabólitos, como o N-óxido de trimetilamina (TMAO), podem exacerbar inflamações inerentes às doenças cardiovasculares. O papel relevante dos alimentos de origem animal para o risco cardiovascular é discutido incansavelmente. As bactérias intestinais geram TMA a partir de precursores, como colina e carnitina, encontrados em carnes, ovos e laticínios. A Trimetilamina (TMA), um importante metabólito tóxico oxidativo, é gerado a partir da fermentação bacteriana de colina, betaína e L-carnitina, advindos da dieta. A fermentação ocorre essencialmente pelas bactérias das classes Peptostreptococcaceae e Clostridiaceaes. A microbiota intestinal pode transformar diferentes nutrientes advindos da alimentação em trimetilamina (TMA). A maior parte desse composto entra no sistema circulatório e é subsequentemente oxidado a TMAO, por via hepática mono-oxigenase contendo flavina (FMO). O TMAO excessivamente acumulado é excretado pela urina, suor e respiração ou reduzido a TMA pela enzima TMAO redutase no intestino. Todavia, TMAO pode induzir aterosclerose e se acumular em tecidos corporais, como coração e rins, particularmente em pacientes ateroscleróticos, participando de processos biológicos potencialmente negativos e induzindo a respostas oxidativas e inflamatórias. Até o momento, são identificadas quatro diferentes enzimas microbianas envolvidas no processo de síntese de TMAO, como a Colina-TMA-lise, Carnitina mono-oxigenase, betaína redutase e TMAO redutase. Colina, L-carnitina e betaína são 0s principais precursores de TMA, e formam trimetilamina, dimetilamina e metilamina. Embora os mecanismos pela qual TMAO induz a aterosclerose permaneçam parcialmente desconhecidos, observa-se que TMAO causa alterações no metabolismo do colesterol e promove formação de células espumosas pró-aterogênicas no endotélio, o que aumenta a expressão de receptores de macrófagos e impede o transporte reverso de colesterol, contribuindo para a formação de placas de ateroma e consequente aumento da pressão arterial. É importante ressaltar que TMAO nem sempre está associado a doenças ou qualquer efeito adverso, e as aplicações terapêuticas potenciais de TMAO podem promover funções protetoras, como manutenção do volume celular e proteção das células a danos osmóticos e hidrostáticos. No entanto, em indivíduos com fatores de risco para DCV’s, como sobrepeso, obesidade e diabetes tipo 2, bem como os com DCV’s instaladas, diminuir os níveis sistêmicos de TMAO torna-se uma estratégia terapêutica potencial para diminuição dos riscos do desenvolvimento e progressão de doenças cardiovasculares. A dieta, neste contexto, desempenha um papel fundamental na geração de TMAO. Os precursores de TMA L-carnitina e colina estão presentes nos alimentos de origem animal, como carnes, ovos, peixes e produtos lácteos, enquanto betaína é encontrada em plantas. A carne vermelha tem níveis significativamente mais elevados de colina e L-carnitina. Assim, a ingestão excessiva de alimentos de origem animal, em particular os cortes gordurosos de carnes vermelhas, promove expressão de precursores de TMA pela microbiota intestinal e contribui diretamente para a patologia da aterosclerose, ao gerar um desequilíbrio interno e reduzir a eficiência renal de expeli-lo. Estes alimentos têm uma proporção de trimetilamina (TMA) considerável, que participa do desenvolvimento de doença cardíaca aterosclerótica. Ainda, nesse contexto, recuperar e manter o equilíbrio microbiano é estratégia fundamental para reduzir a formação de TMA. Referências: Battson, Micah L.; Lee, Dustin M.; Weir, Tiffany L.; et al. The gut microbiota as a novel regulator of cardiovascular function and disease. The Journal of Nutritional Biochemistry, v. 56, p. 1–15, 2018. Disponível em: . Forkosh, Esther; Ilan, Yaron. The heart-gut axis: new target for atherosclerosis and congestive heart failure therapy. Open Heart, v. 6, n. 1, p. e000993, 2019. Disponível em: . Yang, Shengjie; LI, Xinye; Yang, Fan; et al. Gut Microbiota-Dependent Marker TMAO in Promoting Cardiovascular Disease: Inflammation Mechanism, Clinical Prognostic, and Potential as a Therapeutic Target. Frontiers in Pharmacology, v. 10, 2019. Disponível em: . Zhang, Yixin; Wang, Yuan; Ke, Bingbing; et al. TMAO: how gut microbiota contributes to heart failure. Translational Research, v. 228, p. 109–125, 2021. Disponível em: .